ศูนย์วัฒนธรรมจังหวัดนครปฐมได้ริเริ่มขึ้นในปี พ.ศ. 2518 สืบเนื่องมาจากพระราชบัญญัติวิทยาลัยครูพุทธศักราช 2518 ได้กำหนดให้มีการอนุรักษ์และเผยแพร่วัฒนธรรมไทยให้คงเป็นเอกลักษณ์ของชาติตลอดไป และได้จัดตั้งเป็นศูนย์ขึ้นในปี พ.ศ. 2519 โดยในยุคแรกให้ชื่อว่า "ศูนย์ชุมนุมส่งเสริมวัฒนธรรมไทย" ภายในมีหอศิลปะวัฒนธรรมที่สะสมโบราณวัตถุที่ได้รับบริจาคมากและเครื่องมือเครื่องใช้ท้องถิ่นอาทิ เครื่องปั้นดินเผายุคก่อนประวัติศาสตร์ หม้อและภาชนะดินเผา เตาเชิงกราน เป็นต้น